科研 | Nanotoxicology：吸入多壁碳纳米管对大鼠肺整体基因和蛋白表达有不同的调节作用

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编译：微科盟大陈子，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。

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导读

吸入多壁碳纳米管(MWCNTs)可诱导肺部炎症。多壁碳纳米管在许多工业部门有所使用，而工人有可能因吸入碳纳米管而对身体产生健康隐患。由于多壁碳纳米管种类繁多，研究各种形状的碳纳米管的毒理学效应以及更好地了解其物理和化学性质对其毒性的影响至关重要。在本研究中，大鼠仅通过鼻腔暴露于两个形态不同的原始多壁碳纳米管:长而厚的NM-401或短而薄的NM-403。吸入4周后，我们在恢复期4次不同的时间对动物实施安乐死：3天(短期)、30天和90天(中期)、180天(长期)。我们又对暴露动物全肺的转录组和支气管肺泡灌洗液中的蛋白质组进行了分析，以了解多壁碳纳米管潜在的毒性机制。吸入NM-401后，我们观察到差异表达基因和蛋白的数量呈剂量依赖性增加，而两种浓度的NM-403之间没有明显差异。吸入NM-403后，与NM-401相比，4次暴露后的时间内差异表达基因和蛋白的数量变化较小，这支持了这类碳纳米管持续作用的假设。我们的毒理基因组学方法可以深入了解多壁碳纳米管暴露后的不同毒理特征。

论文ID

原名：Inhaled multi-walled carbon nanotubes differently modulate global gene and protein expression in rat lungs译名：吸入多壁碳纳米管对大鼠肺整体基因和蛋白表达有不同的调节作用
期刊：Nanotoxicology
IF：4.925发表时间：2021.03通讯作者：Carole Seidel
通讯作者单位：法国国家研究与安全研究所

实验设计

1. 采用转录组学和蛋白质组学分析暴露于过滤空气或多壁碳纳米管的动物肺中的差异表达基因(DEGs)和蛋白(DEPs)；

2. 使用KEGG数据库和使用gProfiler工具的通路超表达分析吸入NM-401和NM-403参与的信号通路；

3. 采用MOFA方法整合转录组和蛋白质组数据集确定了吸入CNTs后的调控通路；

4.采用了一种基于逆向工程技术的计算方法进一步确定毒理学反应的关键转录调控因子。

实验结果

1. 基因表达及通路分析

我们首先分析了暴露于过滤空气或多壁碳纳米管的动物肺中的差异表达基因(DEGs)。我们在所有条件下检测到的基因总数分别为25151 (NM-401)和23125 (NM-403)。根据倍数变化> 1.5和FDR校正p值<0.05的标准选择DEG，我们可以在补充文件1(NM-401)和2(NM-403)中找到已识别DEG的完整列表。图1显示了在四个暴露后时间暴露于NM-401和NM-403之后的DEG数量，图2使用火山图显示了log2倍数变化和FDR值的总体分布。暴露于低剂量(0.5 mg/m3) NM- 401后3天，我们观察到的DEGs比暴露于高剂量(1.5 mg/m³)少4倍；分别是293和1256个基因。随着暴露时间的延长，低剂量组和高剂量组的DEGs数量分别在暴露第30天达到243和857个基因，第90天达到8和359个基因，第180天达到1和410。相比之下，NM-403暴露对高剂量组(220 DEGs)第3天的影响不太显著。在第3天，两种剂量组的DEGs数量是相当的(分别在低剂量组和高剂量组为298和220个基因)；然而，在暴露后的时间内，低剂量组的DEGs数量的减少似乎比高剂量组更明显。事实上，在第3天和其他时间，低剂量组观察到大约3倍的下降。高剂量组在第3天有220个DEGs，在第30天和第90天分别有132和134个DEGs，但在第180天有更多的DEGs(261个)。为了识别改变的通路，我们使用KEGG数据库和使用gProfiler工具的通路超表达分析。吸入NM-401和NM-403改变了参与多种信号通路的基因表达，如免疫系统、炎症和信号转导通路(补充文件3和4)。在与免疫系统相关的过程中，有几个信号通路被发现在对两种MWCNTs的反应中发生了改变，在第3天效果最大，包括补体和凝血级联反应(具有8个NM-401基因和22个NM-403基因的最多DEGs数目)，Toll样受体(具有5个基因的NM-401高剂量组和有7个基因的NM-403低剂量组均发现了最多DEGs数目)，肿瘤坏死因子(TNF)(在高剂量的NM-401中有15个基因，在低剂量的NM-403中有14个基因，发现最大的DEG数)，和IL-17信号(在具有8个基因的高剂量NM-401和具有13个基因的低剂量NM-403中发现了DEG的最大数量)。此外，两种剂量MWCNTs均改变了与炎症相关的信号通路：细胞因子-细胞因子受体相互作用(在第3天，高剂量的NM-401有38个基因，低剂量的NM-403有23个基因，发现DEG最多数量)，NF-κB信号通路(在第30天的高剂量NM-401中有11个基因，在低剂量的NM-403中有8个基因发现了DEG的最大数量)，趋化因子信号通路(在第3天，高剂量的NM-401有24个基因，低剂量的NM-403有17个基因，发现最多的DEG数)。从DEGs的总数量来看，吸入高剂量NM-401改变的通路远多于低剂量NM-403，而两种剂量NM-403的影响是相当的。两种CNT处理的长期效果差异主要表现在细胞因子、细胞因子受体相互作用(24 DEGs/高剂量/NM-401和12 DEGs/高剂量/NM-403)和趋化因子信号通路(17 DEGs/高剂量/NM-401和8 DEGs/低剂量/NM-403)基因的表达。在第180天，NM -401触发的这些基因的改变是剂量依赖性的，而NM-403在低浓度下对两种剂量或更大剂量的影响是相当的。有趣的是，只有NM-401在2个剂量(9个DEGs/低剂量，19个DEGs/高剂量)照射第3天触发细胞周期信号通路，而在高剂量(24个DEGs)照射第3天触发吞噬体信号通路(补充文件3)。最后，利用基因本体(生物过程)注释的富集分析显示，两种MWCNTs都改变了与免疫系统相关的几种先天过程：中性粒细胞趋化性(在第3天，高剂量的NM-401具有28个基因，低剂量的NM-403具有14个基因，发现最大的DEG数)，对IL-1的反应(在第3天，高剂量的NM-401有20个基因，低剂量的NM-403有14个基因，发现最大DEG数)，以及超氧化物代谢过程(在第3天，在高剂量的NM-401中有15个基因，在低剂量的NM-403中有5个基因，确定了最大的DEG数量)。而只有吸入高剂量的NM-401才能改变氧化还原相关的基因(在第3天DEG数量为69个) (补充文件5和6 )。图1 转录组学和蛋白质组学分析的交叉
差异表达基因(DEGs)和蛋白(DEPs)数量在不同暴露时间(3、30、90和180天)的交点用Venn图表示。(A) NM-401(上面板)和NM-403(下面板)浓度比较。(B) NM-401与NM-403 0.5 mg/m³比较(上面板)，NM-401与NM-403 1.5 mg/m³比较(下面板)。(C)有关基因分为转录组和蛋白质组的表格。显示了DEGs、DEPs、交叉基因的数量、交叉基因的比例和基因名称。P:蛋白质组学，T:转录组学。 图2 NM-401和NM-403反应的基因和蛋白质表达分布的火山图
用红色符号表示MWCNT吸入引起的基因和蛋白在两个方向上的差异表达倍数≥1.5倍，FDR校正p值< 0.05。未被归类为差异表达的基因和蛋白质绘制成黑色。 2. 蛋白表达及通路分析
然后，我们比较了暴露于过滤空气和暴露于MWCNT的动物之间BALF中蛋白质的表达。DEPs的选择标准为倍数变化>1.5，FDR校正p值<0.05，并且DEPs完整列表可以在补充文件7 (NM- 401)和8 (NM-403)中找到。在所有条件下，我们检测到的蛋白总数分别为1984 (NM-401)和1169 (NM-403)。在图1中显示了在四个暴露后时间在NM-401和NM-403暴露后的DEP数量，在图2中使用火山图显示了log2倍数变化和FDR值的总体分布。NM-401暴露后第3天，低剂量组197和高剂量组321蛋白表达差异显著；第30天DEPs数量下降(低、高剂量组分别为126、152)。我们观察到，在随后的两个时间，DEPs分别在第90天增加了209和300个蛋白，在第180天增加了199和359个蛋白。与NM- 401相比，NM-403对蛋白表达的影响不显著，说明了基因表达的剂量依赖性和时间依赖性。在低剂量组，DEPs的数量在第3天和第30次跟踪期间增加(分别为113和263)，并在随后的时间减少(第90天212和第180天156)。高剂量组DEPs数量随暴露时间的增加而略有下降：第3天195，第30天198，第90天192，第180天156。与基因表达谱分析一致，KEGG通路过度表达分析揭示了响应于MWCNT吸入的补体和凝血级联信号通路中(在180天的高剂量NM-401高剂量含有14种蛋白质和在第3天高剂量的NM-403中含有8种蛋白质)蛋白质改变的情况(补充文件3和4)。多壁碳纳米管暴露后不同时间BALF中与免疫系统相关的多个过程均发生了显著变化：蛋白酶体(在第3天发现低剂量NM-401中含有12种蛋白质的最大DEP数量，在第30天发现低剂量NM-403中含有8种蛋白质的DEP数量)，溶酶体(8 DEPs/低剂量/NM-401/第三天)，吞噬体(在第90天发现高剂量NM-401中含有12种蛋白质的最大DEP数量，在第3天发现高剂量NM-403中含有8种蛋白质的DEP数量)，柠檬酸循环(在第3天高剂量的NM-401中含有10种蛋白质时，发现DEP的最大数量)，内吞作用(NM-401第3天12 DEPs/低剂量、13 DEPs/高剂量)和代谢途径(在3天的高剂量NM-401高剂量含有66种蛋白质和在第30天低剂量的NM-403中含有49种蛋白质)。使用基因本体注释的富集分析显示，两种多壁碳纳米管的肽酶活性调控发生了变化(在第3天发现高剂量NM-401中含有21种蛋白质的最大DEP数量，在第180天发现高剂量NM-403中含有29种蛋白质的DEP数量)。值得注意的是，NM-401和NM-403诱导了氧化还原过程相关蛋白表达水平的强烈改变(在第3天高剂量的NM-401中含有42种蛋白质，而在低剂量的NM-403的中含有26种蛋白质)(补充文件5和6)。直接比较DEGs和DEPs发现有少量的重叠基因和蛋白质。图1(C)总结了差异表达的基因和蛋白质的数量，并代表了同时发现的差异表达基因和蛋白质。我们发现大剂量NM-401在第3天时重叠基因和蛋白质的数量最多，而重叠基因和蛋白质的比例在随后的时间最大：数量翻了一番。高剂量NM-401暴露后第3天，22个基因/蛋白同时差异表达：Azgp1、C1qa、C4bpa、Cfb、Cotl1、Ctsh、Ctss、Dcps、Dnaja4、Fabp4、Fdps、Fgl2、Gpnmb、Hnrnpdl、Hspa5、Hspd1、Lpl、Mb、Pdia6、Rbp1、Sftpd、Spp1。大剂量NM-403暴露后第180天，9个基因/蛋白同时差异表达：Agt、Enpp2、Fabp5、Itih1、Lcn2、Lgals3、Lpo、RT1-Bb、Vnn3。 3. 整合转录组学和蛋白质组学数据
我们在单个数据集中确定了吸入CNTs后的调控通路，然后整合转录组和蛋白质组数据集，以获得对多重调控变化的更深入理解。为了将BALF的mRNA转录活性与蛋白质表达联系起来，我们使用了MOFA方法。从技术角度来看，这种方法与主成分分析(PCA)非常相似，但它是为多组分析而开发的。与主成分分析一样，MOFA方法降低了数据的维数，但它也捕获了多组学数据集的协调变化；此外，MOFA还帮助我们消除了蛋白质组学数据中的缺失值、批处理效应等技术噪音。MOFA推断潜在因素(类似于PCA中的主成分)，它检测多组学数据集中变化的主要来源和比例。我们使用基因和蛋白质表达值的两个矩阵作为算法输入。利用这种方法，我们确定了累积捕获转录组和蛋白质组数据集变异来源的前5个潜在因素(图1和3)。总的来说，这些潜在因素解释了：(i)在NM-401数据集中，49%的基因变异性和43%的蛋白质变异性(图1和3(A))；(ii)在NM-403数据集中，70%的基因变异性和26%的蛋白质变异性(图1和3(B))。其中，只有NM-401数据集的潜在因子1(图1和3(C))和NM-403数据集的潜在因子2(图1和3(D))代表剂量依赖的响应，其他三个潜在因素主要是将不同时期的样本分开。为了鉴定潜在因子1 (NM-401)和潜在因子2 (NM-403)对变异的贡献最大的基因/蛋白，我们计算因子负荷，并根据这一标准筛选出前100个基因/蛋白(补充文件9)。权重值最高的基因/蛋白质对这些潜在因素识别的可变性贡献最大，可能被认为是mRNA和蛋白质丰度水平协调变化的潜在标记。这些标记物的基因本体和KEGG通路富集分析强调了氧化应激过程在NM- 401处理中的重要作用(补充文件10)。NM-401多模态信号集中共有10个基因(Lcn2、Mt3、Tnf、Areg、Ect2、Gch1、Cdk1、Ccna2、Hmox1、Sod2)和8个蛋白(编码这些蛋白的基因:Lcn2、Pdcd10、Mpo、Ppp5c、Sod1、Cst3、Met、Itgb2)参与对活性氧的响应。此外，两种CNTs的蛋白质组学集都涉及中性粒细胞趋化相关蛋白，但NM-403诱导了更显著的反应。 图3 转录组和蛋白质组数据集变异来源的前5个潜在因素
NM-401 (A)和NM-403 (B)组学数据集的前5个潜在因子(LFs)解释的总方差和各因子解释的方差。对NM-401 (C)数据集使用LFs 1和2显示样本，对NM-403 (D)数据集使用LFs 2和3显示样本。颜色表示不同的剂量;符号形状表示条件。 4. 转录因子的网络分析
为了确定毒理学反应的关键转录调控因子，我们采用了一种基于逆向工程技术的计算方法。这些方法可以识别不同样本中基因表达水平的相互差异，并将这些依赖关系表示为一个网络。利用GENIE3算法和NM- 401和NM-403实验的转录组学数据，我们鉴定了转录因子(TFs)及其潜在靶基因的共表达得分。我们分别对NM-401和NM-403数据集进行分析，这些TF基因对形成了一个基因调控网络，节点表示基因，边缘表示它们之间共表达相似性的强度(图4)。基因调控网络具有一个重要特性就是基因在不同簇中的共定位(图4)，最后的网络由几个大的基因模块组成。根据这些网络模块确定碳纳米管吸入在生物反应中的重要性，我们将多模式标记集中的基因标记映射到推断的基因网络中。我们发现来自NM-401的基因主要属于NM-401网络中两个位置紧密的簇(图4 (A))，而NM-403组的基因主要表现在NM-403网络中的另一个簇中(图4(B)，补充文件8)，接下来，我们将重点分析这些网络集群中的TFs。为了确定TF的优先级，我们使用中介中心度度量标准分析了所选网络集群中的节点，它测量网络中通过一个节点最短路径的数量。因此，中间度中心值最高的节点是网络的瓶颈或关键节点。这些网络拓扑特征广泛应用于分析基因调控网络，这些类型的基因在细胞调控程序中被认为是重要的。表3显示了计算每个网络间心性值的TFs优先级列表。结果表明，与免疫系统相关的转录因子Batf、Meis3、Elf3和Bhlhe41(也称为Dec2)在所有网络中均具有较高的网络间心性值，而其他关键转录因子在不同的网络中表现不同。例如，转录因子Irf5、Egr2、Foxm1、Myc、Litaf和Mafb仅被鉴定为NM-401网络中的必要调控因子，而Zbtb48、Tfeb、Bhlha15和Hmg20a仅被鉴定为NM-403网络中的调控因子。 图4 MWCNT吸入研究的推断基因调控网络
介绍了暴露于NM-401（A）或NM-403（B）后的基因调控网络。基因由彩色循环表示；网络簇由不同颜色表示。具有高中间性中心性值的转录因子用黑色字体表示。图中的虚线表示具有来自多模式签名集的高比例基因标记的网络簇。 表3 NM-401和NM- 403响应关键调控的优先列表 

讨论

多壁碳纳米管在许多工业部门有所使用，而工人有可能因吸入碳纳米管而对身体产生健康隐患。迄今为止，证据表明，具有非常不同物理化学性质的原始多壁碳纳米管可引发非常相似的短期毒理学反应，特别是在与纳米材料BET表面积归一化沉积剂量相关的炎症方面。然而，在啮齿类动物研究中，只有部分多壁碳纳米管可诱导癌症。为了深入了解具有不同物理和化学性质的CNTs的长期毒性机制，有必要对不同多壁碳纳米管的毒理学特征进行比较。毒物基因组学可能是实现这一目标有前途的方法，并有助于开发更安全的设计纳米材料。在本研究中，我们比较了两种不同长度和直径的多壁碳纳米管的毒理学特征:长而厚的NM-401和短而薄的NM-403。为此，我们评估了它们对全肺基因表达和BALF蛋白水平的影响。吸入低浓度的碳纳米管(0.5和1.5 mg/m³)暴露一个月后，我们在暴露后的4个时间进行组学分析，以评估和比较碳纳米管暴露的短期(3天)、中期(30天和90天)和长期(180天)的影响，尽管两种CNTs均可诱导肺部炎症，但差异表达基因和蛋白的数量有所不同。当比较低剂量和高剂量NM-401或NM-403的肺泡中性粒细胞内流水平与差异表达基因和蛋白质的数量时，我们注意到这两个参数之间有很好的相关性。在先前的研究中，我们发现暴露于1.5 mg/m³ NM-401的大鼠中的中性粒细胞内流（与第3天的对照组相比增加27倍）随着时间的推移而减少，而0.5 mg/m³没有引起这种增加。这种肺部炎症的出现与所观察到的DEGs/DEPs数量的剂量依赖性增加有关。吸入NM-403后，我们先前观察到两个剂量的中性粒细胞内流水平相当（低剂量组和高剂量组在第3天分别增加20倍和15倍），而在第180天仍然有显著差异（低剂量组和高剂量组分别增加11倍和13倍）。在暴露于NM-403的大鼠中观察到的中性粒细胞内流与DEGs/DEPs的数量相关。中性粒细胞内流与DEGs数量之间的相关性可以部分解释为这些基因中的许多与炎症有关。有趣的是，高剂量的NM-401比NM-403诱导的DEG数量更多，随着时间的推移，DEG数量减少，而在四次暴露后，DEG的数量与NM-403相当。这些观察结果与Fujita等人在气管内注入单壁CNT后的观察结果相似。此外，在本研究中，主要在暴露后早期和中期，两种CNT都影响与免疫系统相关的KEGG通路（即Toll样受体信号通路、IL-17信号通路和TNF信号通路）的DEGs表达；然而，我们的分析清楚地表明NM-401和NM-403吸入会引起大鼠肺的差异反应。吸入两种MWCNTs均未诱发肺部疾病，但气管内注入NM-401（但不是NM-403）可引起大鼠肺纤维化。本研究中，组学分析显示两种纳米材料参与纤维化的基因差异表达，表明该方法的敏感性增强。即使NM-401吸入并没有引起这种病理改变，我们从Snyder-Taington等人的纤维化基因列表中发现了8个基因(来自所有时期常见的DEGs)通常被下调：Il1rn、Lgals3、Ccl17、Arg1、Ccl2、C3、Tnf和Mmp12。对于NM-403，我们在纤维化基因列表中只发现了2个在所有时间普遍下调的基因：Hpx和Tnf。尽管吸入这些MWCNTs并不能诱导纤维化，但吸入NM-401后与此病理相关的基因有更多的差异表达，这与NM-403相比，这种CNT具有更大的致纤维化潜能。此外，暴露于这些CNTs诱导特异性通路：NM-401暴露后不久，细胞周期和溶酶体被特异性下调，而胞浆DNA感应通路则特异性于NM-403。总的来说，这些发现有力地表明MWCNT的形态可能在其毒理学特性和触发的通路中发挥作用。我们对BALF进行了蛋白质组学分析，重点是肺细胞或呼吸道中存在的免疫细胞可能分泌的细胞外蛋白。必须指出的是，我们在NM-401和NM-403之间只观察到蛋白质簇的少量变化，但我们仍然可以识别出每个碳纳米管暴露之间的差异，例如，NM-403暴露比NM-401调节更多的代谢通路。此外，只有NM-403在暴露3天后影响了粘附连接相关基因的表达；然而，这些CNTs在暴露后不同时间具有共同的通路，如蛋白酶体、代谢通路和吞噬体。这些通路与巨噬细胞的活性有关，特别是它们在吞噬MWCNTs等异物以及清除肺泡物质方面的作用。转录组学和蛋白质组学分析之间的唯一共同通路是补体和凝血级联反应。尽管绝对数较小，但在所有的百分比值条件下，随着时间的推移，我们发现重叠基因和蛋白质的收敛性增加。基因和蛋白质之间的少量重叠在先前被广泛讨论，可以通过转录后调控、翻译后修饰等技术和生物学因素来解释。此外，我们在肺组织中进行了转录组学分析，在BALF中进行了蛋白质组学分析，这也应该有助于观察到的差异。不同技术平台的使用当然也会影响所获得的结果。与微阵列技术相比，质谱分析的动态范围要小得多，例如，在所有条件下NM-401在全肺中检测到的基因总数为25151，而使用质谱分析，我们只在BALF中鉴定出1984个蛋白。为了克服这些限制，我们使用了集成的MOFA方法。该方法降低了数据维度并捕获了微阵列和质谱数据集中的协调变化。重要的是要强调，我们的综合转录组学/蛋白质组学分析确定NM-401触发氧化应激防御过程，这可能被认为是该CNT作用模式的主要组成部分。基因Lcn2、Mt3、Tnf、Areg、Ect2、Gch1、Cdk1、Ccna2、Hmox1、Sod2以及蛋白Lcn2、Pdcd10、Mpo、Ppp5c、Sod1、Cst3、Met、Itgb2的表达水平可被认为是CNT吸入后肺组织中氧化应激的潜在生物标志物，而NM- 403改变了与中性粒细胞内流活性相关的BALF蛋白的表达。最后，为了更深入地了解碳纳米管吸入诱导的机制，我们采用生物信息学方法鉴定了上游调控因子，并比较了NM- 401和NM-403调控的调控因子。这两种物质共有5个TFs，参与了AP-1/ATF转录事件(Batf)、细胞生存(Meis3)、血管炎症(Elf3)、锌指蛋白Zfp334和转录抑制因子Bhlhe41的负调控。重要的是，该分析还确定了对每个碳纳米管的具体反应。NM-403特异性调节其他5个TFs，其中一些参与溶酶体功能(Tfeb)或上皮-间充质转化(Hmg20a)。在NM- 401暴露的情况下，我们的分析显示，它影响了13个主要涉及癌症发展和进展的TFs (Mybl2、Foxm1、Myc、Tshz2和Pax8)或炎症(Irf5、Egr2、Litaf、Tub、Mafb)。其中一些TFs (Litaf、Foxm1、Myc、Egr2、Mafb)也被确定为小鼠NM-401暴露后的关键调控因子。使用单细胞RNA测序，Litaf的表达被证明在单核细胞来源的肺泡巨噬细胞中增加，这与石棉诱导的肺纤维化有关。值得注意的是，我们仅在暴露于长而厚的NM- 401后才观察到TFs参与癌症的发展和进展。这种CNT呈现与MWNT-7相似的形态，在吸入后可诱发大鼠肺肿瘤，因此，这种长而厚的多壁碳纳米管对肺部疾病的长期毒性作用值得关注。这些组学数据符合这样的假设，即NM-401和NM-403具有显著不同的物理性质，可能具有不同的作用模式。一方面，长而厚的NM-401诱导了DEGs和DEPs的剂量依赖性增加，并随时间延长而减少；另一方面，短而薄的NM-403在暴露后的所有时间都能调节更稳定的DEGs和DEPs数量，这与长期的肺部炎症有关。持续的炎症状态可能是组织紊乱的起点，从而导致肺病理的发展。 

结论

这项研究表明，无论其形态如何，多壁碳纳米管均可诱导肺部炎症，调节基因和蛋白的表达，并改变参与这一过程的通路。然而，这些形态差异可能与特定碳纳米管的路径改变有关。这种毒理基因组学方法揭示了MWCNTs的毒理学特征，并可能有助于解释各种碳纳米管之间毒性潜力的差异。这项研究表明，即使暴露于碳纳米管诱导中性粒细胞适度流入，它也会调节可能与肺病理有关的基因表达。此外，本研究还支持了其他一些观察结果，这些观察显示长CNTs和短CNTs对不同的分子反应。因此，本研究中采用的方法有助于区分多壁碳纳米管，并对其可能导致的不同毒理学反应有更深入的机制认识。

原文链接：  

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33332178/

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